Samedi 12 Février 2011 - Attention... indigeste ! Fingolimod

Voici les indications des traitements oraux proposés :

Fingolimod ( RINN , nom de code FTY720 ) est un immunosuppresseur de drogue. Il est dérivé de la myriocin (ISP-1) métabolite du champignon sinclairii Isaria . Il s'agit d'un structurelle analogique de sphingosine et obtient phosphorylée par les kinases sphingosine dans la cellule (le plus important sphingosine kinase 2). La biologie moléculaire de la phospho-fingolimod est supposée se trouver dans son activité à l'un des les cinq-1-phosphate récepteurs sphingosine, S1PR1 . Il peut séquestrer lymphocytes dans les ganglions lymphatiques, les empêchant de se déplacer vers le système nerveux central pour-réponses immunitaires auto dans la sclérose en plaques et a été proposé à l'origine comme un médicament anti-rejet a indiqué post-transplantation. Il a été signalé pour stimuler le processus de réparation des cellules gliales et les cellules précurseurs après une blessure. Fingolimod a également été signalé comme un récepteur cannabinoïde antagoniste, une cPLA2 inhibiteur et un céramide synthase inhibiteur.

Le 22 Septembre 2010, fingolimod est devenu le premier modificateur de la maladie par voie orale de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration comme Gilenya  afin de réduire les rechutes et la progression du handicap chez les patients avec retard les formes rémittentes de la sclérose en plaques.

Historique :

Première synthèse en 1992, fingolimod est dérivé d'un produit naturel immunosuppresseurs, myriocin (ISP-I) par modification chimique. Myriocin a été isolé à partir du bouillon de culture d'un type de champignons entomopathogènes ( sinclairii Isaria ) qui était une éternelle jeunesse nostrum en médecine traditionnelle chinoise . présente des résultats positifs dans les deux in vitro (réaction lymphocytaire mixte) et in vivo de dépistage (rat prolonger de greffe de peau le temps de survie), myriocin a été modifiée par une série de mesures pour donner fingolimod, nom de code au moment FTY720.

Élimination de fonctionnalités chaîne latérale et la suppression des centres chiraux faisait partie du processus de simplification et d'un composé intermédiaire (ISP-I-28) avec l'acide carboxylique de myriocin transformé en un groupe hydroxyméthyle a été généré. ISP-I-28 a été trouvé à être moins toxiques et plus efficaces au moment de rat allogreffe allongement de la peau que ISP-1.

Les essais cliniques :

Transplantation d’organes

Dans une précédente phase III d'essais cliniques de transplantation rénale , a été trouvé fingolimod ne valait pas mieux que la norme de soins existants. Le fingolimod est étudié dans les modèles animaux de l'homme dans la transplantation rénale et in vitro.

Dans deux essais cliniques de phase clinique III, fingolimod a réduit le taux de rechutes dans

les formes rémittentes de sclérose en plaques par plus de la moitié par rapport au placebo à la fois et au comparateur actif interféron bêta-1a .

Un aveugle, randomisée à double-contrôle de l'essai comparant fingolimod au placebo  trouve le médicament a réduit la fréquence annualisée des poussées à 0,18 rechutes par an à 0,5 mg / jour ou 0,16 rechutes par an à 1,25 mg / jour, comparativement à 0,40 rechutes par an pour les patients prenant le placebo. La probabilité de progression de la maladie à 24 mois de suivi était plus faible dans les groupes fingolimod par rapport au placebo (hazard ratio 0,70 à 0,5 mg et 0,68 à 1,25 mg). patients Fingolimod a également eu de meilleurs résultats en fonction de l'imagerie IRM ou élargie de nouvelles lésions à 24 mois de suivi. Les effets secondaires entraînant l'arrêt du médicament à l'étude ont été plus fréquents dans le groupe recevant la dose plus élevée (14,2% des patients) qu'à la dose la plus faible (7,5%) ou un placebo (7,7%). Les événements indésirables graves dans le groupe fingolimod inclus bradycardie , de rechute et -carcinomes basocellulaires . Sept épisodes de bradycardie eu lieu au cours de la période de surveillance après l'administration de la première dose, et étaient asymptomatiques dans six de ces cas. Il y avait un taux plus élevé d'infections des voies respiratoires (bronchite et la pneumonie notamment) dans les groupes fingolimod (9,6% à 0,5 mg, 11,4% à 1,5 mg) comparativement au groupe placebo (6,0%). Autres effets indésirables rapportés sur le médicament à l'étude comprenait un œdème maculaire , malignes tumeurs , et des anomalies biologiques.

Effets secondaires :

Fingolimod a été associée à des infections potentiellement mortelles, bradycardie, cancer de la peau et, plus récemment, un cas d'hémorragie focale encéphalite , une inflammation du cerveau à des saignements. Deux sujets sont décédés: l'un au cerveau herpès, d'autre part une raison due au zona. On ignore si le médicament a été responsable des événements.

Les effets secondaires plus courants ont été fingolimod rhumes, maux de tête et fatigue. Mais il ya aussi eu quelques cas de cancer de la peau, qui a également été rapportés chez des patients prenant natalizumab (Tysabri), un médicament approuvé MS.